Italie, en 1600. La vie aventureuse du grand peintre italien du XVIe siècle, Le Caravage. Une figure troublante est chargé d'enquêter sur ce dernier car son art est jugé subversif...

La modelo americana Celine (Elsa Pataky) es secuestrada en Milán durante la Semana de la Moda. El autor es un asesino en serie que se hace llamar Giallo (Amarillo) y que hace pasar a sus víctimas por un verdadero calvario. Linda (Emmanuelle Seigner), la hermana de Celine, deja el asunto en manos del inspector Enzo (Adrien Brody), que deberá encontrar a la chica antes de que sufra el terrible desenlace de las víctimas anteriores.